Иммунотерапия является эффективным методом лечения рака. Сочетание нескольких препаратов усиливает противораковый эффект, максимально увеличивая его потенциал в борьбе со злокачественными заболеваниями.
Иммунотерапия изменила методы лечения рака, используя иммунную систему для борьбы с раковыми клетками. Комбинированная иммунотерапия может активировать иммунный ответ, обеспечивая более стойкие результаты по сравнению с монотерапией.
Какие комбинации иммунотерапии используются в онкологии?
Комбинированная иммунотерапия - это подход к лечению, который включает в себя использование нескольких иммунотерапевтических средств, таких как ингибиторы контрольных точек, противораковые вакцины, терапию Т-клеточными рецепторами химерных антигенов (CAR) и цитокиновую терапию, наряду с другими методами лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия или таргетная терапия. Эта стратегия направлена на достижение стойкого противоракового эффекта и улучшение результатов лечения. Существуют следующие виды комбинированной иммунотерапии:
1. Ингибиторы иммунных контрольных точек: Это тип лекарственных средств, которые ингибируют белки, называемые контрольными молекулами. Некоторые из них включают:
Блокада программируемой клеточной гибели-1 (PD-1) и их комбинации: PD-1 - это рецептор, обнаруженный на иммунных клетках. Он взаимодействует с лигандами, называемыми PD-L1 и PD-L2, которые присутствуют на иммунных и опухолевых клетках. Когда PD-1 связывается со своими лигандами, он подавляет иммунный ответ, что приводит к неспособности иммунных клеток эффективно атаковать раковые клетки. Для повышения эффективности исследователи тестируют комбинации ингибиторов PD-1/PD-L1 с другими методами лечения, такими как химиотерапия, таргетная терапия и облучение. Эти комбинированные подходы продемонстрировали лучшие результаты при некоторыз видах рака.
Блокада цитотоксического белка-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и его комбинации: Подобно PD-1, CTLA-4 является еще одним контрольным пунктом иммунной системы, который негативно регулирует Т-клетки. Он ограничивает реакцию Т-клеток на ранних стадиях иммунного ответа, тогда как PD-1 действует позже. Блокада CTLA-4 активирует Т-клетки и может уменьшить количество регуляторных Т-клеток в микроокружении опухоли. В одном из крупнейших испытаний блокады CTLA-4 ипилимумаб был протестирован у пациентов с прогрессирующей меланомой, что показало улучшение выживаемости по сравнению с вакциной или только с ипилимумабом.
Комбинация анти-PD-1/PD-L1 и Анти-CTLA-4: В последние годы монотерапия такими препаратами, как Ниволумаб и ипилимумаб, показала себя многообещающей в лечении рака, обеспечивая длительный эффект и высокую частоту ответных реакций у пациентов. В исследовании, проведенном на пациентах с метастатическим колоректальным раком с особыми генетическими особенностями, применение ниволумаба в комбинации с ипилимумабом показало более высокую частоту ответа по сравнению с применением только ниволумаба.
2. Молекулы контрольных точек: это специфические белки, которые играют важную роль в регуляции иммунного ответа. Вот некоторые из изучаемых молекул.:
Иммуноглобулин Т-клеток и муциновый домен 3 (Tim-3): Это белок, который содержится в иммунных клетках и действует как регулятор иммунной системы. Он может как стимулировать иммунные реакции, так и подавлять их, что делает его белком двойной функции. Tim-3 считается молекулой с отрицательными контрольными точками, поскольку это может привести к истощению иммунной системы. Блокирование Tim-3 антителами показало многообещающие результаты в усилении противоопухолевого действия, особенно в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек.
Ig-супрессор активации Т-клеток в V-домене (VISTA): Также известный как гомолог белка программируемой смерти 1 (PD-1H), VISTA служит негативным регулятором реакции Т-клеток. Подавляя иммунную систему, VISTA помогает предотвратить чрезмерные иммунные реакции, которые потенциально могут привести к повреждению тканей и аутоиммунным заболеваниям.
3. Костимулирующие молекулы: Это белки, которые играют жизненно важную роль в регуляции иммунной системы, подавляя дополнительные сигналы. Некоторые примеры включают:
4-1BB: Также известный как TNFRSF9 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 9), он содержится в иммунных клетках, таких как дендритные клетки, Т-клетки и естественные киллеры (NK-клетки). Когда 4-1BB соединяется со своей молекулой-партнером 4-1BB-L, которая присутствует в других иммунных клетках, это помогает уничтожать раковые клетки.
OX40: Также известный как CD134 и TNFRSF4 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли №4), представляет собой тип рецепторной молекулы, обнаруживаемой в иммунных клетках, таких как Т-клетки. Он активирует и размножает иммунные клетки, взаимодействуя со своим лигандом под названием OX40L.
4. Клеточная иммунотерапия: Это вид лечения рака, при котором используются собственные иммунные клетки организма или модифицированные иммунные клетки для распознавания и уничтожения раковых клеток. Некоторые виды клеточной иммунотерапии включают:
Терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), и их комбинации: Это лечение включает сбор иммунных клеток, таких как Т-лимфоциты, и их модификацию, чтобы они лучше уничтожали раковые клетки. Как только эти модифицированные клетки размножаются в достаточном количестве, их вводят обратно в организм пациента. Терапия TIL используется при лечении метастатической меланомы, одного из видов рака кожи. Она показала многообещающие результаты, особенно у пациентов, которые ранее не получали ингибиторы контрольных точек, а также у пациентов, получавших препараты против CTLA-4 или PD-1. Эта терапия была связана с более низкой частотой рецидивов рака. В сочетании с вемурафенибом у пациентов со специфической мутацией гена (BRAF V600E/K) терапия TIL показала обнадеживающие результаты.
Терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR) и их комбинации: Терапия Т-клетками CAR - это тип иммунотерапии, при котором используются модифицированные Т-клетки с химерными антигенными рецепторами на поверхности. Эти рецепторы позволяют Т-клеткам распознавать специфические антигены, присутствующие в раковых клетках. После модификации Т-лимфоцитов они вводятся обратно в организм пациента для поиска и уничтожения раковых клеток. Терапия Т-клетками CAR продемонстрировала значительный успех в лечении некоторых видов рака крови, таких как лейкемия и лимфома. Для повышения эффективности терапии Т-клетками CAR изучаются различные комбинированные подходы. Эти комбинации включают использование ингибиторов контрольных точек, противораковых вакцин, лучевой терапии, химиотерапии и адоптивной клеточной терапии. Адоптивная клеточная терапия включает введение лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), которые являются иммунными клетками, которые уже проникли в опухоль. Цель этих комбинаций - улучшить результаты лечения рака и обеспечить лучшие результаты для пациентов.
5. Сочетание лучевой терапии и иммунотерапии: Эта комбинированная терапия повышает способность организма бороться с раковыми клетками.
Лучевая терапия применяется, когда опухоли не могут быть удалены хирургическим путем и могут повредить раковую ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту), активируя Т-клетки. При использовании в сочетании с иммунотерапией, она дополнительно стимулирует иммунную систему. Синергетические эффекты включают улучшение иммунного ответа, усиление опухолевой инфильтрации и распознавание раковых клеток в других частях тела, что называется абсцедирующим эффектом. Абсцедирующий эффект - это явление, при котором раковые клетки, подвергаясь гибели, высвобождают опухолевые антигены, сигнализирующие иммунной системе. Иммунные клетки, такие как антигенпрезентирующие клетки (APC), распознают эти антигены и передают их Т-клеткам. Затем эти активированные Т-клетки перемещаются в отдаленные участки и атакуют раковые клетки, что приводит к системному противоопухолевому ответу. Кроме того, эта комбинация может преодолеть резистентность, наблюдаемую в некоторых опухолях.
6. Сочетание противораковых вакцин с химиотерапией. Цель противораковых вакцин - активировать иммунную систему для распознавания раковых клеток и борьбы с ними.
Ген р53, ген-супрессор опухолей, часто мутирует при раке. Вакцина против рака с опухолевым белком р53 может помочь стимулировать реакцию Т-клеток на пептиды р53. Показано, что в сочетании с химиотерапией, такой как цисплатин/ВП-16 (цисплатин и этопозид) или карбоплатин/ВП-16 (карбоплатин и этопозид), улучшается прогноз за счет развития антигенспецифического ответа. Аналогичным образом, другие противораковые вакцины в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, доцетаксел и гемцитабин, продемонстрировали улучшение показателей выживаемости.
7. Биомаркеры в комбинациях иммунотерапии: Биомаркеры - это показатели, которые помогают прогнозировать реакцию пациентов на лечение.
Некоторые биомаркеры, используемые в комбинациях иммунотерапии, включают экспрессию PD-L1, которая предсказывает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. Другим биомаркером является мутационная нагрузка опухоли (TMB), измеряющий количество мутаций в ДНК опухоли. Более высокий уровень TMB связан с лучшим ответом на лечение.
